IBMM - Institut des Biomolécules Max Mousseron

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Synthèse stéréosélective

Voir en ligne : L’équipe Synthèse Stéréosélective

1. Axes de recherche

M. CALMES

Méthodologies en synthèse asymétrique. Auxiliaires chiraux. Synthèse en solution et en phase solide. Aminoacides contraints.

F. CAVELIER.

Aminoacides non naturels silylés. Peptides. Ciblage cellulaire. Transport de métaux dans les plantes. Éliciteurs.

Patrick MEFFRE.

Acides aminés non usuels polyfonctionnels et/ou conformationnellement contraints : acides aminés fluorés, insaturés, phosphorés. Inhibiteurs potentiels d’enzymes à PLP ou ligands de récepteurs métabotropiques du glutamate

I. PARROT.

Chimie médicinale. Mimes peptidiques contraints. Polyproline II. Synthèse asymétrique. Catalyse asymétrique. Hétérocycles.

X. SALOM-ROIG.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens. Peptidomimétiques. Synthèse asymétrique. Sulfoxydes chiraux.

2. Projets actuellement développés

Monique CALMES.

Méthodologie en Synthèse Asymétrique Nos travaux sont centrés sur l’accès à des molécules de haute pureté énantiomérique en contrôlant l’asymétrie par l’utilisation d’une copule chirale. Pour cela, nous avons mis au point de nouveaux auxiliaires chiraux : des 3-hydroxy-4,4-diméthyl-2-pyrrolidinones fonctionnalisées sur l’atome d’azote (pantolactames), qui présentent l’avantage d’être utilisables en phase homogène et hétérogène. Leur efficacité, toujours à l’étude, a déjà été démontrée dans des réactions mettant en jeu des cétènes et dans des réactions de cycloaddition.

Florine CAVELIER.

Aminoacides silylés et peptides bioactifs L’objectif de nos travaux de recherche est d’augmenter la durée de vie et la biodisponibilité des peptides actifs en y introduisant des aminoacides non naturels pour protéger les peptides de la dégradation enzymatique. Notre choix s’est porté sur des analogues d’aminoacides contenant un atome de silicium, très lipophile. Nous postulons que la présence d’un groupement silylé améliorera sensiblement la solubilité et le passage au travers des membranes du peptide analogue synthétisé. Nous développons donc la synthèse de nouveaux aminoacides silylés. Nous développons également la synthèse de substances élicitrices, qui augmentent les défenses naturelles des plantes en contrat avec la société De Sangosse (BDI). Nous avons réalisé la synthèse de la nicotianamine, qui est un composé naturel, transporteur de métaux dans les plantes, dont nous voulons tester les capacités ionophores. Enfin, nous avons entrepris la synthèse de l’apratoxine A, un peptolide cyclique anticancéreux (soutenu par l’ARC).

Patrick MEFFRE.

L’acide glutamique est un des principaux neurotransmetteurs à effets excitants du système nerveux central des mammifères, associé aux processus d’apprentissage et de mémorisation. En plus de ses fonctions physiologiques, il intervient dans de nombreuses neuropathologies. L’excitotoxicité du glutamate est reconnue dans le cas de l’ischémie, de convulsions et de l’épilepsie. D’autre part le glutamate est aussi impliqué dans le cas de pathologies neurodégénératives telles que les maladies de Huntington, de Parkinson, d’Alzheimer, dans la douleur, les phénomènes de dépendances aux drogues ou dans les désordres psychiatriques tels que l’anxiété ou la schizophrénie.

Objectifs :

Nous envisageons la synthèse de nouveaux analogues de l’acide glutamique et de la glutamine, notamment des analogues fluorés, insaturés, alkylés en position  ou non et leur évaluation biologique et pharmacologique. Ces modifications structurales sont susceptibles de modifier soit la conformation de la molécule, soit les acidités des groupes fonctionnels notamment au niveau de la chaine latérale et peuvent conduire à de nouveaux ligands (agonistes ou antagonistes) des récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluR) dont la sélectivité vis-à-vis des différents sous-types sera étudiée.

Conséquences attendues :

L’évaluation pharmacologique des nouveaux ligands permettra une meilleure connaissance du rôle physiologique de chacun des récepteurs ainsi que du site de fixation du glutamate au niveau moléculaire, éléments indispensables dans le développement de nouveaux médicaments dans le domaine des pathologies neurodégénératives.

Collaborations Nationales et internationales sur ce projet :

D^r Francine Acher (DR CNRS, Laboratoire de Chimie et Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques, CNRS UMR 8601, Université René Descartes –Paris V) sur la conception et la synthèse des analogues de l’acide glutamique, ligands des récepteurs métabotropiques du glutamate mGluR. D^r Gianna Reginato (CNR, Université de Florence, Italie) : dérivés de l’éthynylglycine.

Isabelle PARROT.

Peptidomimétiques et Synthèse asymétrique. Notre projet principal s’inscrit dans un projet à long terme initié récemment en collaboration avec le P^r. C. Khosla (Stanford university) et l’équipe du D^r Y. Colette (INSERM U119, Marseille). Nous nous attachons à concevoir et synthétiser des peptidomimétiques contraints, possédant une hélicité de type polyproline II, structure secondaire caractéristique des ligands SH3 jouant un rôle essentiel dans certaines activités biologiques telles que les phénomènes de reconnaissance, la transduction de signal, la transcription, la mobilité cellulaire et les réponses immunitaires. Par la création d’une simple rigidification intra-peptidique, le di-peptide résultant adoptera une conformation préférentielle, par élimination de la flexibilité du peptide linéaire parent. Nous nous attachons ainsi développer des ligands tri-cycliques originaux, sélectifs, réversibles, résistants aux dégradations enzymatiques, et qui après validation de leurs propriétés hélicoïdales pourront être utilisés par exemple comme outils pharmacologiques dans la Maladie Cœliaque ou le SIDA ou comme outils chimiques catalyseurs dans les réactions asymétriques.

Xavier SALOM-ROIG.

D’une part, nos travaux sont centrés sur la synthèse énantiosélective de produits naturels possédant des nombreux carbones asymétriques. Nous utilisons des sulfoxydes chiraux comme inducteurs de chiralité. D’autre part nous effectuons la synthèse de nouveaux récepteurs de type peptidomimétique d’acides 2-arylpropioniques et l’étude de leurs interactions supramoléculaires dans l’état fondamental ainsi que dans des états excités.

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